МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ
МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ
НЕОПЛАЗИЯ
1. Назовите и дайте определение синдромам множественной эндокринной
не-оплазии (МЭН).
Существует 3 хорошо описанных наследственных полигландулярных
расстройства, при которых несколько эндокринных желез одновременно
подвергаются неопластической трансформации и становятся
гиперфункциональными. Три нарушения, которые передаются генетически как
аутосомно-доминантный признак, характеризуются ниже:
МЭН-1: гиперплазия или опухолевое перерождение паращитовидных желез,
островков поджелудочной железы и гипофиза.
МЭН-2а: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток
щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы),
паращитовндных желез и мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома).
МЭН-26: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток
щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы) или
мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) с сопутствующим развитием
мукозной невромы.
2. Почему происходит поражение многих эндокринных органов при
МЭН-синдромах?
Этот вопрос является предметом спора и продолжающихся исследований.
Клетки, из которых состоят многие эндокринные органы, способны
декарбоксилировать различные аминокислоты и превращать молекулы в амины
или пептиды, которые действуют как гормоны или нейромедиаторы. Такие клетки
классифицируются как APUD клетки (система захвата предшественников аминов
и их декарбоксилирова-ние) и, как считают, имеют нейроэктодермальное
происхождение. Клетки типа APUD содержат маркеры их общей
нейроэндокринной природы, включая нейрон-специфическую энолазу и
хромогранин А. Неопластическое перерождение APUD-клеток спустя долгое
время после органогенеза завершается, возможно, благодаря наследственой
утрате опухоль-подавляющего гена и/или мутации протоонкогена до миграции
эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Эта генетическая
перестройка в ранних стадиях эмбрионального развития может объяснить более
поздние одновременные неопластические изменения в таком большом числе
различных тканей. Эта гипотеза, названная APUD-теорией, пока
предварительная, но находит все большее число сторонников.
3. Что такое синдром Вермера?
Синдром Вермера - это название синдрома МЭН-1 по автору. В 1954 г Wermer
первым описал связь гиперплазии паращитовидных желез, мультицентральных
опухолей гипофиза и опухолей клеток поджелудочной железы у различных
родственников. Синдром Вермера - наиболее частая форма МЭН,
характеризуется высокой степенью пенетрантности; проявления его учащаются
с возрастом. Распространенность синдрома колеблется от 0,02 до 0,2/1000.
Хотя чаще опухолевое перерождение наблюдается в паращитовидных железах и
поджелудочной железе, описаны гиперпластические адреналово-кортикадьные
образования и узлы'в щитовидной железе. Карциноидные опухоли, в особенности
поражающие органы, лежащие в области передней части пищеварительного
тракта (вилочковая железа, легкое, желудок и двенадцатиперстная кишка),
встречаются редко, но были описаны при МЭН-1 синдроме.
4. Подобен ли пшерпартиреоз при МЭН-1 спорадическому первичному
ги-перпаратиреозу?
Нет. Гиперпаратиреоз, связанный с МЭН-1, является результатом гиперплазии
всех четырех желез, тогда как спорадический первичный гиперпаратиреоз
обычно характеризуется аденоматозньш изменением одной железы.
Гиперпаратиреоз является наиболее частым и ранним проявлением МЭН-1,
встречающимся в 80-95% случаев. Он описан у больных более раннего возраста
- начиная с 17 лет - и развивается почти у всех больных с МЭН-1 в возрасте 40
лет.
Гиперплазия желез, пораженных МЭН-1, является результатом распространения
клонов (поколений) множества клеток, тогда как спорадические
паратиреоидные аденомы развиваются при активации клона (поколения) одной
клетки. Оцисаны несколько групп мутагенных факторов в сыворотке больных с
МЭН-1. Один из этих факторов потенцирует неопластическое преобразование в
тканях паращитовидных желез. Продукция паратгормона гиперплазированными
железами хоти и усилена, н'о легче подавляется повышением концентрации
кальция в сыворотке, чем при спорадических аденомах, поскольку
происхождение его различно. Осложнения МЭН-1 с гиперпаратиреозом подобны
осложнениям спорадического гиперпаратиреоза, и включают почечнокаменную
болезнь, остеопороз, изменения психического статуса и мышечную слабость.
Лечение и спорадических аденом, и связанных с МЭН-1 ги-перплазированных
желез - хирургическое.
При спорадическом первичном гиперпаратиреозе удаление одиночной аденомы
приводит к излечению в 95% случаев. При связанной с МЭН-1 гиперплазией, по
крайней мере, 3,5 гиперплазированных желез должны быть удалены для
восстановления норт мального уровня кальция. Этого удается достичь после
операции только у 75% больных, у 10-25% развивается гипопаратиреоз. К
сожалению, остатки паращитовидных желез у больных с МЭН-1 имеют
значительную тенденцию к регенерации, в 50% случаев развивается
гиперкальциемия спустя 10 лет после операции. Эта частота рецидивов диктует
отсрочку операции до появления осложнений гиперкальциемии или повышения
количества гастрина, как обсуждается ниже.
5. Какого типа панкреатические опухоли обнаруживаются при МЭН-1
синдроме?
Опухолевое перерождение клеток островков поджелудочной железы является
вторым, наиболее частым проявлением МЭН-1, встречающимся приблизительно в
80% случаев. Такие опухоли обычно мультицентричны и часто способны
продуцировать несколько пептидов и биогенных аминов. По общему мнению, они
идентифицируются на основе клинического синдрома, который вызывается
доминирующим секреторным фактором. Для этой опухоли характерно
прогрессирование - от гиперплазии до малигнизации с метастазами, что делает
хирургическое лечение малоэффективным. Опухоль поджелудочной железы
может расти из нормальных клеток островков (эутопические) или клеток,
Которые в норме не содержатся в поджелужочной железе взрослого человека
(эктопические).
Гастриномы - наиболее частые опухоли поджелудочной железы при МЭН-1
синдроме (58-78% случаев), являются эктопическими опухолями; G-клетки
присутствуют только в поджелудочной железе плода. Наиболее чартая
эндокринная панкреатическая опухоль, гастринома, может развиваться
независимо от МЭН-1 (только у 15-48% всех больных с гастриномой позже
обнаруживаются симптомы МЭН-1). Избыточная секреция гастрина этими
опухолями вызывает продукцию соляной кислоты, в результате чего
развиваются язвы двенадцатиперстной и тощей кишки и диарея. Продукция
соляной кислоты превышает 15 ммоль/ч, уровни гастрина натощак - 300 пг/мл.
Состояния или средства, которые стимулируют нормальную секрецию гастрина
(гиперкальциемия) или прерывают нормальную секрецию соляной кислоты и
обратную связь с G-клетками при повышении сывороточных уровней гастрина,
включают ахлоргидрию, стеноз привратника, спазм привратника после операции
по Бильрот-П, ваготомию, Н2-блокаторы или ингибиторы протонового насоса
(омепра-зол). Гиперпаратиреоз (см. вопрос 4) может давать ложное повышение
концентрации гастрина. Стимуляция секретином может помочь и
дифференцировке гастриномы от других гастритических состояний: уровни
гастрина у больных гастриномой увеличиваются, по крайней мере, до 200 пг/мл.
Хирургическая резекция возможна только в 10-15% случаев. Лечение обычно
основывается на применении Н2-блокаторов или омепразола. Более подробная
информация о гастриномах приводится в главе 48.
Инсулиномы - вторые по частоте рпухоли клеток островков поджелудочной
железы при МЭН-1 синдрому (20-36%) и являются также наиболее частыми
опухолями эу-топического вида. Инсулиномы, связываемые с МЭН-1 синдромом,
часто более злокачественны, чем спорадические опухоли. Приблизительно у
1-5% всех больных с инсулиномой в конце концов обнаруживается МЭН-1.
Исчерпывающее обсуждение диагноза и лечения инсулином приводится в главе
48.
Панкреатические опухоли, реже связываемые с МЭН-1 синдромом, включают глю
кагономы, соматостатиномы и опухоли, секретирующие вазоактивный
интестинальный полипептид. Сопровождающие их симптомы и лечение описаны
также в главе 48.
6. Какие опухоли гипофиза связывают с МЭН-1?
Опухоли гипофиза встречаются в 50-70% случаев МЭН-1. Они могут развиваться
при опухолевбм перерождении клеток переднего гипофиза с клональной
экспансией в опухоль или при Избыточной стимуляции гипофиза
гипоталамическими рилизинг-факторами, вырабатываемыми эктопически,
которые выделяются карциноидами или клетками островков поджелудочной
железы. Пролактиномы - наиболее частые опухоли гипофиза, связанные у
МЭН-1, составляют 60% всех опухолей. Симптомы гиперпролактинемии являются
третьим, наиболее частым проявлением МЭН-1. Эти опухоли типично
мультицентричны, большие по размерам, но реагируют на введение
стимуляторов дофамина, так же как и на бромокриптин. В ранних исследованиях
многие опухоли гипофиза, описываемые как хромофобные аденомы, в
действительности были пролактиномами, которые содержали скопления плохо
окрашиваемых секреторных гранул. Пролактиномы также обсуждаются в главе
17.
Вторым часто встречающимся типом опухолей гипофиза является
продуцирующая гормон роста опухоль, которую описывают у 20-30% больных.
Избыточная продукция гормона роста приводит к появлению симптомов
акромегалии. Эти опухоли часто мультицентричны и могут развиваться в
результате секреции гормон-роста-рилизинг фактора панкреатическими или
карциноидными опухолями. Диагноз и лечение обсуждаются в главе 18. И,
наконец, АКТГ-прОдуцирующие опухоли, приводящие к развитию синдрома
Кушинга, могут сопровождать МЭН-1. Такие опухоли появляются в результате
неопластического перерождения гипофиза или высвобождения
кортикотропин-рилизинг гормона панкреатическими или карциноидными
опухолями. Диагноз и лечение описываются в главе 20.
7. Что вызывает МЭН-1?
Комбинированное изучение опухолевых карт и связей указало на место генома в
длинном плече хромосомы 11 (1q13) как генетического локуса, который
вызывает МЭН-1 синдром. Этот локус может кодировать супрессирующий
опухоль ген, который в норме координирует репродукцию клеток. Пробанд
наследует аллель, предрасполагающую к МЭН-1, от пораженного родителя,
тогда как нормальная аллель приходит от непораженного родителя. Когда позже
соматическая мутация инакти-вирует нормальную аллель, подавляющая
функция утрачивается, что позволяет развиться гиперплазии. Этот участок
называется МЭН-1 геном.
8. Как нужно-обследовать родственников после выявления пробанда?
Первыми должны быть идентифицированы бессимптомные носители
генетического дефекта, затем определяется распространенность поражения
органов. Как говорилось выше, делеция 1q13 хромосомы очевидна у родителей с
МЭН-1, что может быть использовано для выявления этого
Référencement
referencement
 |
Référencement ADIFCO
Créer un site internet gratuit avec E-monsite.com
- Signaler un contenu illicite
- Voir d'autres sites dans la catégorie Informations
Videos Droles
- Clips musique
- Cours création de site web